Упаковка
Раствор для инфузий
Показания к применению
- постменопаузный остеопороз (для снижения риска переломов бедренной кости, позвонков и вневертебральных переломов; для увеличения минеральной плотности кости);
- профилактика новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости;
- остеопороз у мужчин;
- профилактика и лечение остеопороза, вызванного применением ГКС;
- профилактика постменопаузного остеопороза (у пациенток с остеопенией);
- костная болезнь Педжета.
Форма выпуска
раствор для инфузий 50 мкг/мл; флакон (флакончик) полиэтиленовый 100 мл, пачка картонная 1.
Фармакодинамика
Ингибитор костной резорбции, относится к новому классу высокоэффективных бисфосфонатов, обладающих избирательным действием на костную ткань. Подавляет активность остеокластов, не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Обладает также прямыми противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность при костных метастазах. In vitro установлено, что золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз клеток, оказывает непосредственное противоопухолевое действие на клетки миеломы и рака молочной железы, уменьшает риск их метастазирования. Ингибирование остеокластной резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток; отмечается антиангиогенная и анальгезирующая активность. Золедроновая кислота подавляет также пролиферацию клеток эндотелия человека. При гиперкальциемии, вызванной опухолью, снижает концентрацию Ca2+ в сыворотке крови.
Фармакокинетика
Данные по фармакокинетике получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата. После начала введения препарата концентрация золедроновой кислоты в плазме крови быстро увеличивается, достигая максимума в конце инфузии. После окончания инфузии происходит быстрое уменьшение содержания золедроновой кислоты в плазме крови (до уровня
Золедроновая кислота выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение из системного кровотока с T1/2 0,24 ч (α-фаза) и 1,87 ч (β-фаза) и длительная фаза с конечным T1/2, составляющим 146 ч (γ-фаза). Быстрое снижение концентрации препарата (α- и β-фазы) в плазме крови, возможно связано с быстрым распределением золедроновой кислоты в костной ткани и выведением ее почками. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не метаболизируется и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается (39±16)% введенной дозы. Остальное количество препарата связывается исключительно с костной тканью, после чего наблюдается медленное высвобождение золедроновой кислоты обратно из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет (5,04±2,5) л/ч и не зависит от дозы, пола, возраста, расы и массы тела пациента. Установлено, что вариабельность плазменного клиренса золедроновой кислоты у одного и того же больного и у разных пациентов составляет соответственно 36 и 34%. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин ведет к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на биодоступность препарата. Связывание золедроновой кислоты с белками плазмы невысокое (43–55%) и не зависит от ее концентрации.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с Cl креатинина и составляет (75±33)% от Cl креатинина, средние значения которого составили (84±29) мл/мин (диапазон — 22–143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в фармакокинетическое исследование. Небольшое увеличение AUC (30–40%) при легких и умеренных нарушениях функции почек, по сравнению с нормой, и отсутствие кумуляции препарата при многократном введении независимо от функции почек, позволяют считать, что нет необходимости в коррекции дозы золедроновой кислоты при легком (Cl креатинина — 50–80 мл/мин) и умеренном (Cl креатинина — 30–50 мл/мин) нарушении функции почек.
Использование во время беременности
Препарат Акласта противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Данные по применению золедроновой кислоты у беременных женщин отсутствуют.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам и другим компонентам препарата;
беременность;
период лактации (грудное вскармливание);
детский и подростковый возраст до 18 лет (т.к. безопасность и эффективность применения препарата Акласта у данной категории пациентов не изучались);
тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию;
тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина
Побочные действия
Частота: очень часто - более 10%, часто - 1-10%, нечасто - 0.1-1%, редко - 0.01-0.1%, крайне редко - менее 0.01%. Со стороны водно-электролитного обмена: очень часто - гипофосфатемия, часто - гипокальциемия; нечасто - гипомагниемия; редко - нарушение обмена K+ (как гиперкалиемия, так и гипокалиемия), гипернатриемия. Со стороны органов кроветворения: нечасто - тромбоцитопения, анемия, лейкопения; редко - панцитопения. Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея; нечасто - запор, боль в животе, диспепсия (часто - при болезни Педжета), стоматит, сухость слизистой оболочки полости рта, эзофагит, зубная боль. Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - слабость, парестезия, гипестезия, гиперестезия, тремор, тревожность, расстройства сна, летаргия (часто - при болезни Педжета), сонливость, тремор, обморок, вертиго; редко - спутанность сознания. Со стороны органов чувств: нечасто - нарушение вкуса, конъюнктивит, боль в глазах, увеит; редко - снижение остроты зрения, эписклерит, ирит. Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек (повышение сывороточной концентрации креатинина и мочевины); нечасто - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия. Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка (часто - при болезни Педжета), кашель. Со стороны кожных покровов: нечасто - зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную), повышенное потоотделение. Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - оссалгия, миалгия, артралгия, боль в спине и конечностях; нечасто - судороги мышц, припухлость суставов; очень редко - остеонекроз (чаще челюсти). Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гиперкреатининемия. Аллергические реакции: в редких случаях - кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек. Местные реакции: боль, раздражение, припухлость, образование инфильтрата в месте введения. Прочие: очень часто - лихорадка; часто - гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, оссалгия и/или миалгия), дрожь, боль, повышенная утомляемость; нечасто - астения, периферические отеки, повышение массы тела, боль в грудной клетке, анорексия, жажда; редко - брадикардия.
Способ применения и дозировка
В/в, с помощью клапанной инфузионной системы, обеспечивающей постоянную скорость инфузии, в течение не менее 15 мин. Перед введением препарата Акласта следует обеспечить адекватную гидратацию организма. Это особенно важно для пациентов в возрасте старше 65 лет, а также у больных, получающих терапию диуретиками.
Для лечения постменопаузного остеопороза у женщин и остеопороза у мужчин рекомендуемая доза препарата Акласта составляет 5 мг (содержимое одного флакона препарата — 100 мл раствора) в/в 1 раз в год. Если поступление в организм кальция и витамина D с пищей недостаточно, пациентам следует дополнительно назначить препараты кальция и витамина D.
Для профилактики повторных переломов у больных с переломами проксимального отдела бедренной кости рекомендуемая доза препарата Акласта составляет 5 мг (содержимое одного флакона препарата — 100 мл раствора) в/в 1 раз в год. Пациентам с недавним (до 90 дней) переломом проксимального отдела бедренной кости рекомендуется за 2 нед до инфузии препарата Акласта однократно принять витамин D в высоких дозах (от 50000 до 125000 ME перорально или в/м). После однократного применения витамина D в высоких дозах больным рекомендуется в течение 14 дней до инфузии препарата Акласта ежедневно принимать внутрь препараты кальция (1000 мг/сут) и витамина D (800 ME/сут). После инфузии в течение года пациентам также следует принимать препараты кальция и витамина D.
По данным клинических исследований, наилучшие результаты по увеличению минеральной плотности костной ткани были достигнуты при введении препарата Акласта в период от 6 до 12 нед после хирургического вмешательства по поводу перелома бедренной кости. Для лечения остеопороза, вызванного применением ГКС, рекомендуемая доза препарата Акласта составляет 5 мг (содержимое одного флакона препарата — 100 мл раствора) в/в 1 раз в год. Если поступление в организм кальция и витамина D с пищей недостаточно, пациенткам с остеопорозом следует дополнительно назначить препараты кальция и витамина D.
Для профилактики постменопаузного остеопороза рекомендуемая доза препарата Акласта составляет 5 мг (содержимое одного флакона препарата — 100 мл раствора) в/в 1 раз в 2 года. Для принятия решения о необходимости проведения повторной инфузии должна проводится ежегодная оценка риска возникновения переломов и оценка клинического ответа на терапию.
Для профилактики постменопаузного остеопороза очень важно достаточное поступление в организм кальция и витамина D. В случае, если их поступление с пищей недостаточное, рекомендуется дополнительный прием препаратов кальция и витамина D.
Для лечения костной болезни Педжета рекомендуется однократное введение 5 мг препарата Акласта в/в. Так как костная болезнь Педжета характеризуется высоким уровнем костного обмена, всем пациентам с этим заболеванием рекомендуется принимать суточную норму кальция (как минимум — по 500 мг элементарного кальция 2 раза в сутки) и витамина D в течение первых 10 дней после введения препарата Акласта.
Повторное лечение препаратом Акласта костной болезни Педжета. В настоящее время специальных рекомендаций по проведению повторного лечения костной болезни Педжета не имеется. У больных, ответивших на терапию препаратом Акласта, после ее однократного введения наблюдался длительный период ремиссии.
Возможность повторного введения препарата Акласта может быть рассмотрена в случае обнаружения у больных рецидива заболевания на основании следующих критериев: отсутствие нормализации активности ЩФ сыворотки, повышение ее активности в динамике, а также наличия клинических признаков костной болезни Педжета, обнаруживаемых при медицинском обследовании спустя 12 мес после введения первой дозы препарата Акласта.
Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с Cl креатинина >35 мл/мин не требуется коррекция дозы препарата.
Пациенты с нарушениями функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени не требуется коррекция дозы препарата.
Пациенты пожилого возраста (>65 лет). Коррекция дозы препарата не требуется, так как биодоступность, распределение и выведение препарата у больных разного возраста имеют сходный характер.
Указания по использованию препарата. При подготовке и проведении инфузии следует соблюдать правила асептики. До введения препарата Акласта следует визуально оценить качество и цвет раствора. Препарат нельзя использовать при изменении цвета или появлении нерастворившихся видимых частиц. Препарат Акласта не следует смешивать или вводить вместе с какими-либо другими препаратами. Нельзя допускать контакта препарата Акласта с какими-либо растворами, содержащими кальций или любые другие двухвалентные катионы. Для введения препарата всегда следует использовать отдельную систему для инфузий. По окончании инфузии препарата Акласта неиспользованный раствор, оставшийся во флаконе, применять нельзя.
Раствор препарата Акласта желательно использовать непосредственно после вскрытия флакона. Неиспользованный сразу раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2-8 °C не более 24 ч. В случае если раствор охлажден, перед введением его следует выдержать в помещении до достижения комнатной температуры.
Передозировка
В настоящее время существует ограниченные клинические данные о случаях передозировки препаратом. Пациенты, получившие дозу препарата, которая превосходит рекомендуемую, должны находиться под наблюдением врача.
Симптомы: при острой передозировке золедроновой кислоты (ограниченные данные) отмечались нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, гипокальциемию, гипофосфатемию, гипомагниемию.
Лечение: в случае передозировки препарата, сопровождающейся клинической симптоматикой (онемение, ощущение покалывания, особенно в области рта, мышечные спазмы и т.д.), показано в/в введение растворов, содержащих ионы кальция, магния и фосфаты.
Взаимодействие с другими препаратами
Специальных исследований по изучению взаимодействия золедроновой кислоты с другими лекарственными препаратами не проводилось. Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и не влияет на изоферменты цитохрома Р450 человека in vitro.
Золедроновая кислота характеризуется невысокой степенью связывания с белками плазмы (приблизительно 43–55%); взаимодействие вследствие вытеснения препаратов с высокой степенью связывания с белками из мест связывания маловероятно.
Золедроновая кислота выводится почками. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Акласта с препаратами, способными оказывать значимое влияние на функцию почек (например с аминогликозидами), и препаратами, вызывающими дегидратацию (например с диуретиками). У пациентов с нарушениями почечной функции при применении препарата Акласта вместе с препаратами, которые выводятся преимущественно почками, возможно повышение системной биодоступности данных лекарственных средств.
Фармацевтическое взаимодействие и совместимость
Раствор препарата Акласта несовместим с растворами, содержащими кальций (например в одной системе для в/в капельного введения).
Особые указания при приеме
Врачу следует проинформировать пациентов об основных проявлениях гипокальциемии и обеспечить регулярное наблюдение за пациентами, входящими в группу риска.
Терапию препаратом Акласта у пациентов с костной болезнью Педжета должны проводить только квалифицированные врачи, имеющие опыт лечения данного заболевания.
Для снижения частоты некоторых НЯ, отмечавшихся в течение 3 дней после введения препарата, можно назначить парацетамол или ибупрофен сразу после инфузии препарата Акласта.
Золедроновая кислота является действующим веществом как препарата Акласта, так и препарата Зомета (препарата для лечения онкологических пациентов), однако данные лекарственные средства не являются взаимозаменяемыми и не должны применяться одновременно. При наличии гипокальциемии перед началом применения препарата Акласта необходимо провести лечение адекватными дозами кальция и витамина D. Также следует провести терапию других имеющихся нарушений минерального обмена (например возникающих после операций на щитовидной и паращитовидных железах, при гипопаратиреозе или снижении всасывания кальция в кишечнике) и обеспечить регулярное наблюдение за пациентами с гипокальциемией.
Нарушения функции почек. Для снижения риска развития почечных нарушений следует соблюдать следующие указания:
Препарат Акласта не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции ночек (Cl креатинина
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Акласта с препаратами, способными оказывать значимое влияние на функцию почек (см. раздел «Взаимодействие »).
Перед введением препарата необходимо определять содержание креатинина в плазме крови. На фоне терапии препаратом у пациентов, имеющих в анамнезе нарушения функции почек, транзиторное повышение содержания креатинина в плазме крови может быть выше, чем у больных с нормальной почечной функцией. При применении препарата Акласта у больных, имеющих факторы риска возникновения почечных нарушений, определение содержания креатинина в плазме крови должно проводиться регулярно.
Перед введением препарата Акласта следует обеспечить адекватную гидратацию организма. Это особенно важно для пациентов в возрасте >65 лет, а также у больных, получающих терапию диуретиками.
Доза препарата при однократной в/в инфузии не должна превышать 5 мг, при этом введение препарата Акласта следует проводить в течение не менее 15 мин.
Остеонекроз челюсти. Факторами риска развития остеонекроза являются онкологические заболевания, сопутствующая терапия (например химиотерапия, лучевая терапия, лечение ГКС) и наличие других сопутствующих заболеваний (например анемии, коагулопатий, инфекций, заболеваний зубов в анамнезе). Хотя причинно-следственная связь остеонекроза челюсти с приемом бисфосфонатов не установлена, следует избегать стоматологических операций, поскольку сроки восстановления после указанных операций могут увеличиваться. До начала лечения бисфосфонатами необходимо провести стоматологическое обследование и заранее выполнить необходимые профилактические процедуры у больных, имеющих факторы риска (онкологические заболевания, химиотерапия, лечение ГКС; несоблюдение гигиены полости рта). При развитии остеонекроза челюсти на фоне терапии бисфосфонатами проведение стоматологических операций может ухудшить состояние пациентов. Нет сведений о том, что прерывание лечения бисфосфонатами до стоматологических вмешательств снижает риск остеонекроза челюсти. Тактика лечения конкретного пациента должна быть основана на индивидуальной оценке соотношения риск/польза.
Влияние па способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Данных о влиянии препарата Акласта на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами нет, однако ввиду возможности развития побочных эффектов (включая нечеткость зрительного восприятия, заторможенность и др.) следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и осуществлении работы с механизмами.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
После вскрытия хранить 24 ч при температуре 2–8 °C.
Срок годности
36 мес.