Упаковка
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Показания к применению
Злокачественное новообразование бронхов и легких.
Мезателиома плевры.
Форма выпуска
лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500 мг; флакон (флакончик), пачка картонная 1.
лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 100 мг; флакон (флакончик) 100 мл, пачка картонная 1.
Фармакодинамика
Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Пеметрексед является многоцелевым антагонистом фолиевой кислоты, ингибирующим тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы.
Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутаминирование - это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и в меньшей степени в нормальных тканях. У полиглутаминированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие этого увеличивается действие препарата в опухолевых клетках.
При комбинированном применении Алимты и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.
Фармакокинетика
Распределение
Постоянный Vd пеметрекседа составляет 16.1 л. Связывание с белками плазмы – около 81%.
Метаболизм
Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.
Выведение
В первые 24 ч после введения от 70 до 90% препарата выводится почками в неизмененном виде. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, T1/2 из плазмы составляет 3.5 ч у пациентов с нормальной функцией почек.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При почечной недостаточности тяжелой степени связывание с белками плазмы не изменяется.
Использование во время беременности
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.
Во время терапии препаратом Алимта и как минимум в течение 6 месяцев после необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Противопоказания к применению
— беременность;
— период лактации;
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Побочные действия
Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 10%); часто (≥ 1%, > 10%); иногда (> 0.1%, 0.01%,
Побочные эффекты, наблюдавшиеся пpи монотеpапии пеметpекседом с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия; часто - тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, повышение уpовня АЛТ и АСТ; часто - боль в животе, запор.
Дерматологические реакции: очень часто - сыпь/шелушение; часто - кожный зуд, алопеция; иногда - многоформная эритема.
Со стороны организма в целом: очень часто - повышенная утомляемость; часто - лихорадка, повышение уровня креатинина, фебрильная нейтропения, аллергические реакции и присоединение вторичных инфекций без нейтропении.
Со стороны периферической нервной системы: часто - сенсорная или моторная невропатия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - суправентрикулярная тахикардия.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся пpи пpименении комбинации Алимты и цисплатина с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто - диспепсия, повышение уpовня АЛТ, АСТ и ГГТ, нарушение вкуса.
Дерматологические реакции: очень часто - сыпь/шелушение, алопеция; часто - кpапивница.
Со стороны периферической нервной системы: очень часто - сенсорная невропатия.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - повышение уровня креатинина, снижение клиренса креатинина; часто - почечная недостаточность.
Со стороны организма в целом: очень часто - повышенная утомляемость; часто - боли в грудной клетке, обезвоживание, фебpильная нейтpопения, инфекция, повышение темпеpатуpы тела, конъюнктивит.
Способ применения и дозировка
В/в капельно в течение 10 мин. Злокачественная мезотелиома плевры (комбинированное лечение с цисплатином): рекомендованная доза пеметрекседа - 500 мг/кв.м в 1-й день каждого 21-дневного цикла; цисплатин - 75 мг/кв.м в виде 2-х часовой в/в инфузии на фоне гидратации через 30 мин после введения пеметрекседа в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Немелкоклеточный рак легкого (монотерапия): рекомендованная доза - 500 мг/кв.м в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от токсичности. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение по схеме (в монотерапии или в комбинации с цисплатином): при содержании нейтрофилов 500/мкл и минимальное содержание тромбоцитов более 50000/мкл вводят 75% от предыдущей дозы (оба препарата); при количестве тромбоцитов менее 50000/мкл независимо от минимального содержания нейтрофилов назначают 50% от предыдущей дозы (оба препарата). При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) более 3 ст. (за исключением повышения активности "печеночных" трансаминаз 3 ст.), введение пеметрекседа необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих значению перед началом лечения. Далее терапию продолжают по схеме: любая токсичность 3 ст. (за исключением повышения активности трансаминаз 3 ст.) или 4 ст. за исключением воспаления слизистой оболочки - 75% от предыдущей дозы (оба препарата); диарея, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3 или 4 ст. - 75% от предыдущей дозы (оба препарата); воспаление слизистой оболочки 3 или 4 ст. - 50% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 100% от предыдущей дозы для цисплатина. В случае развития нейротоксичности коррекцию дозы пеметрекседа и цисплатина проводят по схеме: 0-1 ст. токсичности - 100% от предыдущей дозы (оба препарата); 2 ст. токсичности - 100% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 50% от предыдущей дозы для цисплатина. Лечение отменяют, если отмечается нейротоксичность 3 или 4 ст, а также гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 ст. после двух снижений доз (за исключением повышения активности трансаминаз 3 ст.) и немедленно отменяют при наличии нейротоксичности 3 или 4 ст. Содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0.9% раствора NaCl (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа дополнительно разводят до 100 мл 0.9% раствором NaCl.
Передозировка
Симптомы: возможно угнетение костномозгового кроветворения, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией; присоединение вторичных инфекций, диарея, воспаление слизистых оболочек, сыпь.
В случае подозрения на передозировку препарата следует регулярно контролировать общий анализ крови.
Лечение: симптоматическое, включая немедленное применение кальция фолината или фолиновой кислоты.
Взаимодействие с другими препаратами
Нефротоксичные ЛС и/или ЛС, выводящиеся почками, могут снизить клиренс пеметрекседа. In vitro пеметрексед минимально взаимодействует с ЛС, метаболизирующимися цитохромом P450 (CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2). Фармакокинетика пеметрекседа не меняется при одновременном приеме внутрь фолиевой кислоты, в/м введением цианокобаламина, а также при введении цисплатина. Не изменяет общий клиренс Pt. Можно применять совместно с ибупрофеном (400 мг 4 раза в день) у пациентов с нормальной функцией почек (КК более 80 мл/мин), при ХПН легкой или средней степени тяжести (КК - 45-79 мл/мин) необходимо соблюдать осторожность. Больным с легкой и средней степенью тяжести ХПН не рекомендуется применение НПВП с коротким T1/2 в течение 2-х дней перед применением пеметрекседа, в день применения и 2-х дней после применения. Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с длительным T1/2, необходимо прервать лечение НПВП за 5 дней (минимум) до приема пеметрекседа, в день приема и в течение 2-х дней после приема. Если требуется совместное назначение НПВП, необходим строгий контроль токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ. Не совместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. Не рекомендуется смешивать с растворами др. ЛС.
Меры предосторожности
Пеметрексед должен назначаться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых ЛС.
Режим премедикации
Необходимость приема фолата и цианокобаламина. Для уменьшения токсичности пеметрекседа пациент должен получать препараты фолиевой кислоты и витамин В12 — в качестве профилактической меры для снижения связанной с лечением гематологической и гастроинтестинальной токсичности. Препараты фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие суточную дозу фолиевой кислоты (350–1000 мкг, в среднем 400 мкг), необходимо принимать как минимум 5 дней перед первым введением пеметрекседа. Прием фолиевой кислоты должен продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Также необходимо однократно ввести цианокобаламин в дозе 1000 мкг в/м в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа и через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения цианокобаламина в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа. В клинических исследованиях сообщалось о том, что при предварительном приеме фолиевой кислоты и витамина В12 отмечалась меньшая токсичность в целом, снижение гематологической токсичности 3/4 степени и негематологической токсичности, в т.ч. нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3/4 степени.
Кортикостероиды. У пациентов, получавших лечение пеметрекседом и не применявших предварительно кортикостероиды, более часто отмечалась кожная сыпь. В клинических испытаниях показано, что назначение дексаметазона (или аналога) внутрь в дозе 4 мг 2 раза в сутки за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и в последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина ≥45 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. При клиренсе креатинина
Один пациент с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 19 мл/мин), который не получал фолиевую кислоту и цианокобаламин, умер из-за лекарственно-обусловленной токсичности после введения пеметрекседа.
Супрессия костного мозга. Пеметрексед может вызывать угнетение функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией (см. «Побочные действия»). Миелосупрессия обычно является дозозависимой. Снижение дозы при повторных курсах следует проводить с учетом снижения абсолютного числа нейтрофилов, при подсчете числа тромбоцитов и анализе максимальной негематологической токсичности в предыдущем цикле (см. «Способ применения и дозы»).
Лабораторный мониторинг. Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мм3, тромбоцитов — ≥100000 клеток/мм3. Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.
Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.
Условия хранения
При температуре 15–25 °C.
Срок годности
24 мес.