Упаковка
Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций
Фармакологическое действие
НПВС. Селективный ингибитор ЦОГ-2. После введения препарата его действующее вещество парекоксиб быстро гидролизуется с образованием вальдекоксиба.
Механизм действия вальдекоксиба связан с ингибированием синтеза ПГ с участием ЦОГ-2. Вальдекоксиб действует как избирательный ингибитор ЦОГ-2 в отношении ПГ как периферического, так и центрального действия; при этом он не ингибирует ЦОГ-1 и практически не оказывает влияния на зависящие от ЦОГ-1 физиологические процессы в тканях, особенно в слизистой оболочке желудка и кишечника, а также не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения. Благодаря избирательному действию на ЦОГ-2 и отсутствию влияния на ЦОГ-1 частота образования эндоскопически подтвержденных язв и эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки при применении Династата ниже, чем на фоне неселективных НПВС.
Показания к применению
- острая боль;
- предотвращение или уменьшение послеоперационных болей;
- уменьшение потребности в опиоидных анальгетиках.
Форма выпуска
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 20 мг; флакон (флакончик) с растворителем , пачка картонная 1;
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 20 мг; флакон (флакончик) с растворителем , пачка картонная 3;
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 20 мг; флакон (флакончик) с растворителем , пачка картонная 5;
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 20 мг; флакон (флакончик) с растворителем , пачка картонная 10;
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 40 мг; флакон (флакончик) с растворителем , пачка картонная 1;
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 40 мг; флакон (флакончик) с растворителем , пачка картонная 3;
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 40 мг; флакон (флакончик) с растворителем , пачка картонная 5;
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 40 мг; флакон (флакончик) с растворителем , пачка картонная 10;
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 20 мг; флакон (флакончик) , пачка картонная 1;
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 20 мг; флакон (флакончик) , пачка картонная 3;
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 20 мг; флакон (флакончик) , пачка картонная 5;
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 20 мг; флакон (флакончик) , пачка картонная 10;
Состав и форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 20 мг, 1 фл.
парекоксиб (в форме натриевой соли) (20 мг)(40 мг)
1 мл готового раствора = 20 мг
вспомогательные вещества: натрия гидрофосфата гептагидрат; фосфорная кислота и/или натрия гидроксид (для поддержания уровня рН)
растворитель: раствор натрия хлорида 0,9% — 1 мл
во флаконах, в комплекте с растворителем в ампулах; в пачке картонной 1, 3, 5 или 10 комплектов.
Фармакодинамика
НПВС. Селективный ингибитор ЦОГ-2. После введения препарата его действующее вещество парекоксиб быстро гидролизуется с образованием вальдекоксиба.
Механизм действия вальдекоксиба связан с ингибированием синтеза ПГ с участием ЦОГ-2. Вальдекоксиб действует как избирательный ингибитор ЦОГ-2 в отношении ПГ как периферического, так и центрального действия; при этом он не ингибирует ЦОГ-1 и практически не оказывает влияния на зависящие от ЦОГ-1 физиологические процессы в тканях, особенно в слизистой оболочке желудка и кишечника, а также не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения. Благодаря избирательному действию на ЦОГ-2 и отсутствию влияния на ЦОГ-1 частота образования эндоскопически подтвержденных язв и эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки при применении Династата ниже, чем на фоне неселективных НПВС.
Фармакокинетика
После в/в или в/м введения парекоксиб в результате ферментного гидролиза в печени быстро метаболизируется до вальдекоксиба, являющегося фармакологически активным компонентом.
Всасывание. После в/в введения Династата в диапазоне доз 20, 50 и 80 мг/сут изменения таких фармакокинетических показателей вальдекоксиба как AUC и Cmax носят линейный характер. После однократного в/в или в/м введения парекоксиба натрия в дозе 20 мг Cmax вальдекоксиба достигается приблизительно через 30 мин и 1 ч соответственно. Значения AUC и Cmax вальдекоксиба сходны после в/в и в/м введения.
Распределение. CSS вальдекоксиба в плазме при введении 2 раза в сутки достигаются в течение 4 сут. Объем распределения вальдекоксиба после в/в введения составляет приблизительно 55 л.
Связывание с белками плазмы составляет примерно 98% при концентрациях, которые достигаются при применении максимальной дозы (80 мг/сут).
Вальдекоксиб, но не парекоксиб, преимущественно накапливается в эритроцитах.
Метаболизм. Парекоксиб быстро и почти полностью превращается в вальдекоксиб и пропионовую кислоту, при этом T1/2 вальдекоксиба из плазмы составляет примерно 22 мин. Интенсивно метаболизируется в печени по многим путям, включая метаболизм с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2C9, а также путем CYP-независимого глюкуронирования (примерно 20%) сульфонамидного составляющего. В плазме обнаруживается гидроксилированный метаболит вальдекоксиба, который проявляет активность в качестве ингибитора ЦОГ-2. На его долю приходится приблизительно 10% концентрации вальдекоксиба; в связи с тем, что концентрация этого метаболита низка, можно считать, что он не оказывает значимого клинического влияния после введения терапевтических доз парекоксиба натрия.
Выведение. Вальдекоксиб выводится путем метаболического превращения в печени, и лишь менее 5% вальдекоксиба в неизмененном виде выводится с мочой. Неизмененного парекоксиба в моче не обнаруживается, а в кале он обнаруживается лишь в следовых количествах. Примерно 70% дозы выделяется с мочой в форме неактивных метаболитов. Плазматический Cl для вальдекоксиба составляет около 6 л/ч. После в/в или в/м введения парекоксиба натрия T1/2 вальдекоксиба — около 8 ч. Препарат не выводится при гемодиализе.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Отмечено, что у пациентов пожилого возраста клиренс вальдекоксиба снижен, поэтому концентрация вальдекоксиба в плазме примерно на 40% выше, чем у молодых. CSS вальдекоксиба в плазме на 16% выше у женщин, чем у мужчин пожилого возраста.
У пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести при введении 20 мг Династата в/в парекоксиб быстро выводится из плазмы. Поскольку для вальдекоксиба почки не играют существенной роли в выведении, и, следовательно, состояние их функции не оказывает значимого влияния на фармакокинетику препарата, не выявляется изменения клиренса вальдекоксиба даже у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе.
При поражениях печени средней тяжести не отмечается снижения скорости и степени превращения парекоксиба в вальдекоксиб. Поскольку у таких пациентов воздействие вальдекоксиба усиливается более чем в 2 раза (на 130%), необходимо снижение дозировки.
Использование во время беременности
Нет опыта применения Династата при беременности.
Династат следует применять во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Применение Династата противопоказано в III триместре беременности, поскольку из-за ингибирования синтеза ПГ, он может вызывать снижение сократительной активности матки, а также преждевременное закрытие Боталлова протока.
Неизвестно, выделяется ли парекоксиб с грудным молоком, поэтому, принимая во внимание потенциальный риск развития побочных эффектов от парекоксиба у вскармливаемого ребенка и учитывая важность препарата для матери, стоит оценить, продолжать ли грудное вскармливание или начинать терапию Династатом, прервав вскармливание на время лечения.
Противопоказания к применению
- аллергические реакции на сульфонамиды;
- аллергические реакции (в т.ч. бронхоспазм, острый ринит, ангионевротический отек, крапивница) после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВC, включая другие селективные ингибиторы ЦОГ-2;
- выраженная печеночная недостаточность;
- эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения (в т.ч. острая пептическая язва);
- хроническая сердечная недостаточность (III–IV функциональный класс по классификации NYHA);
- III триместр беременности;
- период лактации;
- детский и подростковый возраст до 18 лет;
- повышенная чувствительность к парекоксибу, а также к любому из компонентов, входящих в состав препарата.
С осторожностью:
- аорто-коронарное шунтирование, в случае задержки жидкости в организме (в т.ч. при состояниях, возникающих или ухудшающихся из-за нее, включая хроническую сердечную недостаточность и артериальную гипертензию);
- дегидратация;
- эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в анамнезе;
- воспалительные заболевания кишечника;
- проведение операций на органах ЖКТ, урологических операций;
- умеренно выраженная печеночная недостаточность;
- тяжелая почечная недостаточность.
Побочные действия
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (≥1% и
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто — головокружение, беспокойство, бессонница, гипестезия.
Со стороны органов чувств: иногда — боль в ушах.
Со стороны пищеварительной системы: часто — постэкстракционный луночковый альвеолит, запор, метеоризм, диспепсия; иногда — сухость во рту, язвы и эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки, повышение активности АЛТ и ACT; редко — гепатит.
Со стороны обмена веществ: часто — повышение уровня креатинина, гипокалиемия; иногда — гипергликемия, повышение уровня азота мочевины в крови.
Со стороны дыхательной системы: часто — дыхательная недостаточность; иногда — фарингит.
Дерматологические реакции: часто — усиление потоотделения, зуд; иногда — сыпь, послеоперационные осложнения в месте раны (замедление заживления раны);
Со стороны опорно-двигательного аппарата: иногда — артралгия.
Со стороны системы кроветворения: иногда — тромбоцитопения.
Со стороны мочевыделительной системы: иногда — олигурия; редко — острая почечная недостаточность.
Аллергические реакции: редко — анафилактический шок, бронхоспазм; на фоне применения вальдекоксиба отмечались ангионевротический отек, анафилактические реакции, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (эти реакции также не исключены и на фоне приема парекоксиба).
Прочие: часто — боль в спине, периферические отеки, послеоперационная анемия, экхимозы; иногда — астения.
Местные реакции: иногда — боль в месте введения, патологическое отделяемое из дренажа, установленного после операции, сопровождавшейся рассечением грудины, раневая инфекция (в т.ч. при операциях аорто-коронарного шунтирования).
Указанные редкие серьезные побочные эффекты отмечались на фоне приема НПВC и также не могут быть полностью исключены для Династата.
Способ применения и дозировка
В/в, в/м. Династат может назначаться в/в или в/м как однократно, так и в виде регулярных повторных инъекций или по мере необходимости. После начала терапии доза должна корректироваться в зависимости от реакции пациента. Имеется опыт применения препарата в течение 7 дней.
При острой боли рекомендуемая разовая начальная доза — 40 мг для в/в или в/м введения. Затем, при необходимости, можно продолжать введение каждые 6–12 ч по 20–40 мг; при этом суточная доза не должна превышать 80 мг.
В/в болюсная инъекция может производиться непосредственно в вену или же в трубку установленной заранее системы для в/в инфузий. В/м введение следует производить медленно и глубоко в мышцу.
Для предотвращения или уменьшения послеоперационных болей препарат вводят в дозе 40 мг в/в или в/м (предпочтительнее в/в) за 45–30 мин до хирургического вмешательства. Для поддержания анальгезии может потребоваться повторное послеоперационное введение препарата по схеме, описанной для лечения острой боли.
Для уменьшения потребности в опиоидных анальгетиках Династат можно применять в сочетании с опиоидными анальгетиками по схеме, описанной для лечения острой боли. Суточная потребность в опиоидах снижается на 20–40% в случае их одновременного назначения. Оптимальный эффект достигается, когда Династат вводят перед введением опиоидов.
Пациентам пожилого возраста корректировки дозы, как правило, не требуется. Однако у пожилых пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с введения половины рекомендованной дозы; при этом максимальная суточная доза не должна превышать 40 мг.
Пациентам с незначительно выраженным нарушением функции печени корректировки дозы обычно не требуется. Пациентам с нарушением функции печени средней тяжести препарат следует назначать с осторожностью, введение начинать с половины рекомендованной дозы, а максимальную суточную дозу следует снизить до 40 мг. Опыт применения Династата у пациентов с тяжелыми поражениями печени отсутствует; потому назначение препарата таким пациентам не рекомендуется.
При почечной недостаточности тяжелой степени (Cl креатинина
Правила приготовления раствора для инъекций
Для приготовления раствора используется 1 мл (для флаконов по 20 мг) или 2 мл (для флаконов по 40 мг) 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций.
Также могут использоваться следующие растворители: 5% раствор декстрозы (глюкозы) для инъекций, 5% раствор декстрозы с 0,45% натрия хлоридом для инъекций (раствор, приготовленный с использованием указанных растворителей, является изотоническим).
Использование растворов Рингера лактата (Хартмана) для инъекций или Рингера лактата для инъекций с 5% декстрозой для приготовления раствора Династата не рекомендуется, т.к. это приводит к выпадению осадка.
Использование в качестве растворителя стерильной воды для инъекций также не рекомендуется, поскольку полученный в результате раствор не будет изотоническим.
Приготовленный раствор нельзя охлаждать или замораживать.
После растворения Династат можно вводить в систему для в/в инфузий, содержащую следующие растворители: раствор натрия хлорида для инъекций (0,9%), раствор декстрозы для инъекций (5%), раствор Рингера лактата для инъекций, 5% раствор декстрозы с 0,45% натрия хлоридом.
Введение раствора Династата в системы для в/в инфузий, содержащие 5% раствор декстрозы в лактате Рингера или другие, не перечисленные выше препараты, не рекомендуется, поскольку это может вызвать выпадение осадка.
Династат не следует смешивать с другими препаратами.
Передозировка
Однократные дозы до 200 мг парекоксиба вводились в/в здоровым добровольцам без возникновения клинически значимых побочных эффектов. Парекоксиб в дозе 50 мг вводился в/в 2 раза в сутки (100 мг/сут) в течение 7 дней, при этом не выявлялось признаков токсичности.
Данные о клинической симптоматике передозировки отсутствуют.
В случае подозрения на передозировку препарата Династат показано симптоматическое лечение. Диализ вряд ли будет эффективен для выведения препарата, поскольку парекоксиб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы.
Взаимодействие с другими препаратами
Династат при одновременном применении может снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.
Совместное применение препарата Династат с варфарином вызывает небольшое увеличение AUC варфарина, а также ПВ.
При одновременном применении Династата с флуконазолом (ингибитор CYP2C9) значение AUC парекоксиба в плазме увеличивается на 62%, с кетоконазолом (ингибитор CYP3A4) — на 38%.
Вальдекоксиб (активный метаболит парекоксиба) вызывает значительное уменьшение сывороточного (25%) и почечного (30%) клиренса лития и как результат — увеличение на 34% AUC лития в сыворотке.
Метаболизм вальдекоксиба может увеличиваться при его одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов печени (в т.ч. рифампицин, фенитоин, карбамазепин или дексаметазон).
При одновременном применении Династата концентрация декстрометорфана (субстрата CYP2D6) в плазме увеличивается в 3 раза. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении Династата и препаратов, метаболизм которых осуществляется преимущественно с участием изофермента CYP2D6, и которые характеризуются узким терапевтическим индексом (флекаинид, пропафенон, метопролол).
Не отмечается клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между парекоксибом и назначенными в/в или внутрь мидазоламом, гепарином, пропофолом, фентанилом или алфентанилом.
Не отмечалось клинически значимых взаимодействий между вальдекоксибом и глибенкламидом (глибуридом), метотрексатом, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/норэтиндрон).
Нет фактов, свидетельствующих о взаимодействии парекоксиба и ингаляционных анестетиков, таких как закись азота и изофлуран.
Парекоксиб не влияет на антитромботическое действие ацетилсалициловой кислоты.
Одновременное назначение с налоксоном не оказывает влияния на выраженность анальгезирующего эффекта вальдекоксиба, поэтому предполагается, что одновременное назначение с опиоидными анальгетиками не вызывает увеличения седативного эффекта и дополнительного угнетения дыхательного центра.
НПВС могут снижать эффективность фуросемида и тиазидов за счет снижения почечного синтеза ПГ.
При одновременном применении НПВС и циклоспорина или такролимуса усиливается нефротоксическое действие последних.
Особые указания при приеме
При лечении препаратом Династат отмечались случаи образования язв (в т.ч. перфоративных) и кровотечения из верхних отделов ЖКТ. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечениями из ЖКТ в анамнезе и воспалительными заболеваниями ЖКТ в активной форме и в анамнезе, а также пожилым пациентам, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и пациентам, принимающим ацетилсалициловую кислоту.
В случае появления первых признаков кожной сыпи или других признаков повышенной чувствительности Династат следует отменить.
На фоне применения вальдекоксиба отмечено развитие реакций повышенной чувствительности (анафилактоидные реакции и ангионевротический отек) у пациентов, принимающих вальдекоксиб, они также не исключены для парекоксиба. Эти реакции отмечались у пациентов с уже известными и еще нет аллергическими реакциями на сульфонамиды.
После назначения парекоксиба антикоагулянтная активность особенно тщательно должна мониторироваться в течение нескольких первых дней у пациентов, принимающих варфарин или подобные ему препараты, поскольку такие пациенты могут быть подвержены бóльшему риску возникновения кровотечений.
Из-за ингибирования синтеза ПГ, у ряда пациентов, принимающих парекоксиб, могут отмечаться задержка жидкости и отеки, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении Династата пациентам с состояниями, возникшими или ухудшающимися из-за задержки жидкости. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе или артериальной гипертензией должны находиться под тщательным наблюдением.
Следует соблюдать осторожность при назначении Династата пациентам с выраженной дегидратацией. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию.
Нет опыта применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Использование Династата у них не рекомендуется. Препарат следует применять с осторожностью при лечении пациентов с нарушениями функции печени средней тяжести и назначать в наименьшей рекомендованной дозе.
Состояние пациентов с симптомами и/или признаками нарушения функции печени или тех, у которых тестированием выявлено отклонение функции печени, должно быть под тщательным наблюдением во время лечения Династатом.
Из-за противовоспалительного действия Династат может снизить значимость диагностических признаков (например лихорадка) в определении инфекции.
Династат следует применять с осторожностью после операций аорто-коронарного шунтирования, поскольку у данной категории пациентов повышен риск развития серьезных побочных реакций, особенно у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, а также у тех, чей индекс массы тела >30 кг/м2.
Пациентам, получающим терапию флуконазолом, Династат следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе. При совместном назначении с кетоконазолом корректировки дозы не требуется.
Следует осуществлять тщательный мониторинг концентрации лития в сыворотке после начала терапии Династатом или после изменения режима его дозирования у пациентов, получающих терапию литием.
Из-за недостаточного воздействия на функцию тромбоцитов парекоксиб нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, назначаемой для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
Использование в педиатрии
Нет опыта применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет.
Влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами
В период лечения возможно возникновение головокружения, сонливости и беспокойства, поэтому необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Срок годности
36 мес.