Упаковка
Таблетки пероральные
Фармакологическое действие
Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).
Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Кроме того, метотрексат обладает иммуносупрессивными свойствами.
Показания к применению
ревматоидный артрит (в т.ч. синдром Фелти);
тяжелые формы псориаза (распространенный артрит и поражение позвоночника, высокая активность заболевания на протяжении трех и более месяцев, быстрое прогрессирование деструктивного артрита, злокачественная форма с системными проявлениями, сочетание артрита и пустулезного или эритродермического псориаза);
ювенильный хронический артрит;
дерматомиозит;
системная красная волчанка;
анкилозирующий спондилоартрит.
острый лимфолейкоз (как цитостатик применяется в качестве поддерживающей терапии).
Форма выпуска
таблетки 5 мг; флакон (флакончик) полипропиленовый 10
таблетки 5 мг; флакон (флакончик) полипропиленовый 20
таблетки 5 мг; флакон (флакончик) полипропиленовый 50
таблетки 10 мг; флакон (флакончик) полипропиленовый 10
таблетки 10 мг; флакон (флакончик) полипропиленовый 20
таблетки 10 мг; флакон (флакончик) полипропиленовый 50
Фармакодинамика
Ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФ), превращающую дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглутаминированию с образованием метаболитов, оказывающих ингибиторное действие не только на ДГФ, но и на другие фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол−4-карбоксамидорибонуклеотид(АИКАР)трансамилазу.
Подавляет синтез и репарацию ДНК, клеточный митоз, в меньшей степени влияет на синтез РНК и белка. Обладает S-фазовой специфичностью, активен в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток, тормозит рост злокачественных новообразований. Наиболее чувствительны активно делящиеся клетки опухолей, а также костного мозга, эмбриона, слизистых оболочек полости рта, кишечника, мочевого пузыря.
Оказывает цитотоксическое действие, обладает тератогенными свойствами.
В исследованиях на канцерогенность обнаружено, что метотрексат вызывает хромосомные повреждения в соматических клетках животных и клетках костного мозга человека, но это не позволило сделать окончательные выводы о канцерогенности препарата.
Показана эффективность метотрексата при лечении бронхиальной астмы (стероидзависимой), болезни Крона, хронических язвенных колитов, грибовидного микоза (поздние стадии), синдрома Рейтера, ретикулярной эритродермии (синдром Сезари), псориатического артрита, ювенильного ревматоидного артрита, для предотвращения реакций «трансплантат против хозяина».
Фармакокинетика
Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность — 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м2 (полагают, вследствие насыщения).
У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%.
Время достижения Cmax — 1–2 ч при пероральном введении. Пища замедляет всасывание и снижает Cmax. Связь с белками плазмы — около 50%.
При приеме в терапевтических дозах практически не проникает через ГЭБ (после интратекального введения в спинно-мозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Проникает в грудное молоко.
После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть — в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. T1/2 в начальной фазе составляет 2–4 ч, а в конечной (которая является продолжительной) — 3–10 ч при использовании обычных доз и 8–15 ч при использовании высоких доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.
Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.
Использование во время беременности
Метотрексат обладает тератогенным действием. В связи с этим его не рекомендуется назначать женщинам детородного возраста, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превосходит возможные риски. В тех случаях, когда метотрексат приходится назначать по онкологическим показаниям во время беременности, или когда беременность возникает на фоне начавшейся терапии, следует оценить опасность продолжения лечения для плода. Метотрексат проникает в грудное молоко, в связи с чем грудное вскармливание во время лечения противопоказано.
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;
- выраженная анемия; лейкопения; нейтропения;
- тромбоцитопения;
- почечная или печеночная недостаточность;
- ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная); опоясывающий лишай и другие инфекционные заболевания;
- беременность;
- период лактации.
С осторожностью:
- асцит;
- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
- язвенный колит;
- обезвоживание;
- подагра или нефролитиаз в анамнезе;
Побочные действия
Полагают, что частота и тяжесть побочных эффектов являются дозозависимыми.
Частота проявлений побочных действий: очень часто — >10%, часто — >1–0,1–
Инфекции и инвазии: очень часто — пониженная устойчивость к инфекции, фарингиту, вагиниту; часто — лихорадка, цистит; редко — опоясывающий герпес, пневмоцитозная пневмония, инфекция или сепсис с различной локализацией в результате; очень редко — фурункулез.
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы: очень часто — лейкопения; часто — угнетение костного мозга наиболее часто проявляется лейкопенией, но может иметь место тромбоцитопения, анемия или любая комбинация; редко — тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз.
Нарушения со стороны иммунной системы: редко — гипогаммаглобулинемия; очень редко — анафилактические реакции, увеличение числа ревматоидных узелков.
Нарушения метаболизма и питания: часто — анорексия.
Психические расстройства: редко — депрессия, спутанность сознания, изменение настроения.
Способ применения и дозировка
Внутрь, перед приемом пищи, не разжевывая.
Метотрексат является препаратом выбора при назначении базисной терапии. Он может быть использован при любой стадии ревматоидного артрита, в т.ч. и в дебюте заболевания. При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.
Ревматоидный артрит: начальная доза — 7,5 мг 1 раз в неделю (у лиц пожилого возраста и с нарушением функции почек — 5 мг в неделю) однократно или по 2,5 мг каждые 12 ч, максимально — 25 мг в неделю. При достижении оптимального клинического эффекта следует начинать снижение дозы до наиболее низкой эффективной. Оптимальная длительность терапии неизвестна. При отсутствии эффекта при пероральном приеме или при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ следует перейти на парентеральное введение. Не применять при почечной недостаточности и при тяжелом поражении легких. Эффективность и токсичность оценивают через 4 нед. При нормальной переносимости дозу увеличивают на 2,5 мг в неделю. Для уменьшения выраженности побочных эффектов рекомендуется использовать НПВС короткого действия, избегать назначения ацетилсалициловой кислоты и диклофенака. Фолиевую кислоту назначают в дозе 5–10 мг в неделю после приема метотрексата, исключают прием алкоголя, кофеина и ЛС с антифолатной активностью.
Псориатический артрит: — 10–25 мг в неделю. Дозу обычно повышают постепенно, при хорошей переносимости — на 2,5 мг в неделю; при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до наиболее низкой эффективной. При плохой переносимости или недостаточной эффективности следует переходить на парентеральное применение.
Ювенильный хронический артрит: У большинства больных с системными вариантами метотрексат в стандартных дозах существенно не влияет на выраженность системных проявлений (требуется применение более высоких доз). Для детей эффективными являются дозы 10–30 мг/м2/нед (0,3–1 мг/кг). Обычно лечение целесообразно начинать с дозы 10 мг/м2/нед. Первоначально препарат назначается однократно, в половинной дозе. При хорошей переносимости через неделю пациент получает полную дозу, которая делится с интервалом 12 ч. Для уменьшения побочных эффектов назначается фолиевая кислота — по 5 мг в неделю или по 1 мг/сут в дни, свободные от приема метотрексата.
Передозировка
Острое токсичное действие метотрексата на кроветворную систему нейтрализуется кальция фолинатом, который вводится перорально, в/м или посредством в/в болюсной инъекции либо инфузии. При случайной передозировке кальция фолинат вводят не позднее чем через 1 ч в таком же или большем количестве, как избыточная доза метотрексата; введение продолжают до тех пор, пока концентрация метотрексата в сыворотке не понизится до менее 10-7 М. Не исключается использование таких форм поддерживающей терапии, как переливание крови и гемодиализ.
Взаимодействие с другими препаратами
Метотрексат обладает иммуносупрессорной активностью и поэтому может угнетать иммунную реакцию на текущую вакцинацию. Кроме того, его одновременное применение с живой вакциной может вызвать тяжелую антигенную реакцию.
Из связи с белками плазмы метотрексат вытесняется салицилатами, сульфонамидами, фенитоином, тетрациклинами, хлорамфениколом, сульфазолом, доксорубицином, циклофосфамидом и барбитуратами. Повышение концентрации свободного метотрексата в плазме крови может приводить к усилению токсичности.
При одновременном применении с препаратами, подвергающимися почечной секреции, возможно повышение концентрации метотрексата в плазме крови.
Алкалоиды барвинка повышают внутриклеточную концентрацию метотрексата и его полиглютаматов.
Следует избегать одновременного с метотрексатом приема ЛС, обладающих нефротоксическим или гепатотоксическим действием (включая алкоголь).
Препараты витаминов и соединения железа для перорального введения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию на метотрексат.
НПВС могут нарушать почечный клиренс метотрексата и вызывать тяжелые токсические эффекты.
Меры предосторожности
Применяют под тщательным врачебным контролем. Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, затем каждые 3–5 дней в течение первого месяца, далее 1 раз в 7–10 дней, в период ремиссии — 1 раз в 1–2 нед), активность печеночных трансаминаз, функцию почек, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Терапию метотрексатом прекращают, если число лимфоцитов в крови составляет менее 1,5·109/л, количество нейтрофилов — менее 0,2·109/л, количество тромбоцитов менее 75·109/л. Повышение уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания требует повторного измерения клиренса креатинина. Возрастание уровня билирубина требует интенсивной дезинтоксикационной терапии. Исследование костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. Уровень метотрексата в плазме определяют сразу же после окончания инфузии, а также через 24, 48 и 72 ч.
Особые указания при приеме
Препарат должен применяться под наблюдением дерматолога, ревматолога и терапевта в зависимости от показаний.
Метотрексат должен использоваться с чрезвычайной осторожностью у пациентов с гематологической депрессией, почечной недостаточностью, язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенным колитом, язвенным стоматитом, склонностью к диарее, а также у маленьких детей и пожилых людей.
У больных с плевральным выпотом или асцитом необходимо провести дренирование (по показаниям) до начала терапии метотрексатом, либо отменить терапию.
Симптомы токсического действия на ЖКТ, проявляющиеся, прежде всего, в развитии выраженного стоматита, служат показанием к отмене терапии; ее продолжение может привести к геморрагическому энтериту и летальному исходу вследствие кишечной перфорации.
Метотрексат может вызывать обратимые расстройства репродуктивной функции, олигоспермию, менструальную дисфункцию и аменорею. Отмена терапии сопровождается нормализацией нарушенных функций. Кроме того, метотрексат обладает эмбриотоксическим действием, вызывает врожденные пороки развития и выкидыш. При использовании метотрексата одним из партнеров необходимо избегать зачатия на всем протяжении периода терапии и, по меньшей мере, в течение 3 мес после ее окончания.
Условия хранения
Список Б.: В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Срок годности
36 мес.