Упаковка
Таблетки пероральные
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат. Оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.
У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.
Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0.1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего лечения.
При применении препарата Фемара® в диапазоне доз от 0.1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с АКТГ не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикоидов и минералокортикоидов не требуется.
Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема Фемары изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.
На фоне лечения Фемарой слабо повышается частота остеопороза (6.9% по сравнению с 5.5% в группе плацебо). Однако частота переломов костей у пациенток, получающих препарат Фемара®, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.
Адъювантная терапия Фемарой ранних стадий рака молочной железы снижает риск прогрессирования, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития опухоли другой молочной железы.
Продленная адъювантная терапия Фемарой снижает риск прогрессирования на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе Фемары отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение препаратом Фемара® снижает смертность среди пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%.
Показания к применению
Рак молочной железы (запущенные формы) у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.
Форма выпуска
таблетки, покрытые оболочкой 2.5 мг; блистер 10, коробка (коробочка) 3;
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит летрозолу 2,5 мг; в упаковке 30 шт.
Фармакодинамика
Противоопухолевый препарат
Оказывает антиандрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем Высокоспецифичные конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.
У женщин в постменопаузному периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезируются в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.
Ежедневный прием Тирозол в суточной дозе 0.1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего лечения.
При применении препарата Фемара® в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с АКТГ не обнаруживаются нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикоидов и минералокортикоидов не требуется.
Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема Летротери изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.
На фоне лечения Фемара слабо повышается частота остеопороза (6.9% по сравнению с 5.5% в группе плацебо). Однако частота переломов костей у пациенток, получающих препарат Фемара®, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.
Адъювантная терапия Фемара ранних стадий рака молочной железы снижает риск прогрессирования, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития опухоли другой молочной железы.
Продленная адъювантная терапия Фемара снижает риск прогрессирования на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе Летротери отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение препаратом Фемара® снижает смертность среди пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%.
Фармакокинетика
Всасывание
Летрозол быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ (средняя величина биодоступности составляет 99,9%).
Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение Tmax летрозолу в крови составляет 1 ч при приеме Летротери натощак и 2 ч - при приеме с пищей; среднее значение Cmax составляет 129 ± 20.3 нмоль / л при приеме натощак и 98.7 ± 18.6 нмоль / л - при приеме с пищей, однако степень абсорбции летрозолу (при оценке по AUC) не изменяется. Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Связывание Тирозол с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозолу в эритроцитах составляет около 80% от его уровня в плазме крови. Vd в период равновесного состояния составляет около 1.87 ± 0.47 л / кг. Css достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2.5 мг. Фармакокинетика нелинейная. Кумуляции при длительном применении не отмечено.
Метаболизм
Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 с образованием фармакологически неактивного карбинолової соединения.
Вывод
Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Конечный T1 / 2 составляет 48 час.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетические параметры летрозолу не зависит от возраста пациента.
При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.
При умеренно выраженном нарушении функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс C по шкале Чайлд-Пью) AUC увеличивается на 95% и T1 / 2 на 187%.
Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5-10 мг / сутки) в этих случаях необходимости изменять дозу летрозолу нет.
Использование во время беременности
Противопоказано при беременности. Кормящие грудью, должны отказаться от грудного вскармливания.
Использование при нарушени функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек (КК ≥ 10 мл / мин) коррекция дозы препарата не нужна.
Нет данных о применении Летротери у пациентов с КК менее 10 мл / мин.
Перед назначением Летротери таким пациенткам следует тщательно взвесить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.
Противопоказания к применению
Гиперчувствительность, эндокринный статус, характерный для постменопаузального периода.
Побочные действия
Головная боль, общая слабость, тошнота, периферические отеки, приливы, истончение волос, сыпь (выражены слабо или умеренно).
Способ применения и дозировка
Внутрь, по 2,5 мг один раз в день, ежедневно. Лечение продолжают до тех пор, пока не начнется прогрессирование заболевания.
Передозировка
Есть отдельные сообщения о случаях передозировки препарата Фемара®.
Лечение: любые специфические методы лечения передозировки неизвестны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы при гемодиализе.
Взаимодействие с другими препаратами
При одновременном назначении Тирозол с циметидином и варфарином клинически значимого взаимодействия не наблюдается.
Клинического опыта по применению летрозолу в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не является.
Согласно результатам исследований in vitro летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 - 2А6 и 2С19 (последнего - умеренно).
При решении вопроса о значении этих данных для клиники необходимо учитывать, что изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов.
В экспериментах in vitro было показано, что летрозол, применяемый в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме, не имеет способности существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для СУР2С19).
Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом СУР2С19 маловероятны. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозолу и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеназванных изоферментов и имеющих узкий терапевтический индекс.
Меры предосторожности
Следует тщательно взвешивать соотношение между ожидаемым эффектом и риском лечения при назначении пациенткам с Cl креатинина менее 10 мл / мин (данные по применению отсутствуют, но учитывая невысокое связывание с белками плазмы, можно предположить, что летрозол подвержен гемодиализу).
Рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автомобилем или потенциально опасными механизмами.
Особые указания при приеме
Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстрых реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
Особые случаи при приеме
У пациентов с нарушениями функции печени коррекция дозы препарата не нужна. Тем не менее, при тяжелых нарушениях функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) пациентки должны находится под постоянным наблюдением.
Условия хранения
Список Б.: В сухом месте, при температуре не выше 30 ° C.
Срок годности
60 мес.