Упаковка
Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения
Фармакологическое действие
Ритуксимаб — химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. После связывания с антителом CD20 не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.
Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб сенсибилизирует линии В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.
Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы, и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 мес, достигая нормальных значений через 9–12 мес после завершения терапии. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества.
Антихимерные антитела выявлены у 1,1% (4 из 356) обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% — с ревматоидным артритом.
Показания к применению
Неходжкинская лимфома:
рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная;
фолликулярная лимфома III–IV стадии в комбинации с химиотерапией по схеме CVP у ранее нелеченных пациентов;
фолликулярная лимфома (в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию);
CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома, в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.
Ревматоидный артрит: (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-?).
Безопасность и эффективность у детей не установлены.
Форма выпуска
концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл; флакон (флакончик) 10 мл пачка картонная 2;
концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл; флакон (флакончик) 50 мл пачка картонная 1;
концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл; флакон (флакончик) 10 мл пачка картонная 2;
концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл; флакон (флакончик) 50 мл пачка картонная 1;
концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл; флакон (флакончик) 10 мл пачка картонная 2;
концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл; флакон (флакончик) 50 мл пачка картонная 1;
концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл; флакон (флакончик) 10 мл пачка картонная 2;
концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл; флакон (флакончик) 50 мл пачка картонная 1;
концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл; флакон (флакончик) 10 мл пачка картонная 2;
концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл; флакон (флакончик) 50 мл пачка картонная 1;
концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл; флакон (флакончик) 10 мл пачка картонная 2;
концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл; флакон (флакончик) 50 мл пачка картонная 1;
Фармакодинамика
Ритуксимаб — химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. После связывания с антителом CD20 не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.
Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб сенсибилизирует линии В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.
Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы, и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 мес, достигая нормальных значений через 9–12 мес после завершения терапии. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества.
Антихимерные антитела выявлены у 1,1% (4 из 356) обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% — с ревматоидным артритом.
Фармакокинетика
Неходжкинская лимфома
У больных c рецидивирующей В-клеточной лимфомой концентрация ритуксимаба в сыворотке и его Т1/2 возрастают при увеличении дозы. После первой в/в инфузии 375 мг/м2 Т1/2 ритуксимаба — 76,3 ч, после четвертой инфузии — 205,8 ч, Сmax после первой инфузии — 205,6 мкг/мл, после четвертой инфузии — 464,7 мкг/мл, плазменный клиренс — 0,0382 л/ч и 0,0092 л/ч соответственно. Индивидуальные различия сывороточной концентрации препарата достаточно выражены. При эффективном лечении сывороточные концентрации ритуксимаба достоверно выше. Концентрация препарата отрицательно коррелирует с величиной опухолевой нагрузки. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3–6 мес после последней инфузии.
У больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой сывороточные концентрации ритуксимаба сопоставимы с таковыми у больных неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получающих такие же дозы препарата.
Ревматоидный артрит
После двух в/в инфузий по 1000 мг с 2-недельным перерывом Сmax ритуксимаба — 369 мкг/мл, средний Т1/2 — 19,2–20,8 дней, средний системный клиренс — 0,23 л/сутки и объем распределения в равновесном состоянии — 4,6 л.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пол. Объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин (коррекции дозы ритуксимаба не требуется).
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью не представлены.
Использование во время беременности
Действие ритуксимаба у беременных женщин не изучалось. Повреждающее действие Мабтеры® на плод и ее влияние на способность к деторождению неизвестно.
Уровень В-клеток у новорожденных при назначении Мабтеры® женщинам во время беременности не изучался.
Ритуксимаб может вызвать истощение пула В-клеток у новорожденных животных в постнатальном периоде.
Мабтеру® не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск.
В период лечения и в течение 12 мес после окончания лечения Мабтерой® женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, Мабтеру® не следует применять в период лактации.
Противопоказания к применению
гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам мыши;
острые инфекционные заболевания;
выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.
С осторожностью:
при дыхательной недостаточности в анамнезе или опухолевой инфильтрации легких;
числе циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс./мкл или высокой опухолевой нагрузке (хронический лимфолейкоз или лимфома из клеток мантийной зоны);
нейтропении (менее 1,5 тыс. клеток/мкл), тромбоцитопении (менее 75 тыс./мкл);
хронические инфекции.
Побочные действия
Инфузионные реакции: озноб, слабость, одышка, диспепсия, тошнота, сыпь, приливы, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, лихорадка, зуд, крапивница, раздражение глотки, ринит, тахикардия, рвота, боли, признаки синдрома лизиса опухоли. В отдельных случаях во время проведения схемы R-СНОР — инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий и отек легких.
Инфекции: инфекции дыхательных путей, наиболее часто — назофарингит, синусит; бронхит, пневмония, суперинфекции легких, инфекции мочевыводящих путей, сепсис, опоясывающий герпес, септический шок, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия; тяжелые вирусные инфекции (вновь возникшие или реактивные) с возможным летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella Zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC ( прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML), вирусом гепатита С; очень редко — реактивация вирусного гепатита В.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения (через 4 нед и более после последнего введения ритуксимаба), тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения; у менее 1% больных — лимфаденопатия, нарушение свертываемости крови. Очень редко — панцитопения, преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, с последующим возвращением к его исходному значению через 4 мес; транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.
Со стороны органов дыхания: ринит, слизистые выделения из носа, бронхоспазм, кашель или усиление кашля, респираторное заболевание, одышка, острая дыхательная недостаточность, легочные инфильтраты. У менее 1% больных — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, астма.
Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: раздражение глотки, ангионевротический отек, боли в спине, боли в грудной клетке, боли в области шеи, боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, периферические отеки, мукозит, обморок, снижение веса, полиорганная недостаточность, синдром быстрого лизиса опухоли, очень редко — сывороточная болезнь. У менее 1% больных — увеличение живота, боли в месте инъекции, анафилактические реакции.
Со стороны ЖКТ: диспепсия, тошнота, рвота, диарея, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, брадикардия, аритмия (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию, мерцание предсердий), нестабильная стенокардия, вазодилатация, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, сердечная недостаточность, снижение фракции выброса, отек легких, инфаркт миокарда; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический), ишемическое нарушение мозгового кровообращения.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, парестезии, гипестезии, мигрень, очень редко — невропатия черепно-мозговых нервов, в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, паралич лицевого нерва) в различные периоды терапии — вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения Мабтерой®.
Со стороны психической сферы: спутанность сознания; у менее 1% — нервозность, депрессия, чувство тревоги, извращение вкуса.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, мышечные спазмы, остеоартрит.
Со стороны эндокринной системы: гипергликемия, декомпенсация сахарного диабета.
Со стороны кожи и ее придатков: зуд, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция; очень редко — тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.
Со стороны органов чувств: нарушения слезоотделения, конъюнктивит, боль и шум в ушах.
Со стороны лабораторных показателей: повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, бактериемия.
Монотерапия Мабтерой®
Инфузионные реакции. Чаще развиваются при первых инфузиях. Частота инфузионных реакций снижается с 77% (из них 7% — 3 и 4 степени тяжести) при 1-й инфузии до 30% (2% — 3 и 4 степени тяжести) при 4-й и до 14% (отсутствие реакций 3 и 4 степени тяжести) при 8-й инфузии.
Инфекции. Мабтера® вызывает истощение пула В-клеток у 70–80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Инфекционные осложнения (все, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов: у 18,8% — бактериальные инфекции, у 10,4% — вирусные инфекции, 1,4% — грибковые инфекции, у 5,9% — инфекции без уточненной этиологии (у одного пациента могли быть различные инфекции). Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9% пациентов: во время терапии (1,4%) и у пациентов во время наблюдения без лечения (2,5%).
Со стороны системы крови: тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7% больных, тяжелая нейтропения — у 4,2% больных и тяжелая анемия (3 и 4 степень тяжести) — у 1,1% больных. Сообщалось также о единичном случае транзиторной апластической анемии и двух случаях гемолитической анемии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: побочные эффекты отмечены в 18,8%. Наиболее часто встречаются артериальная гипо- и гипертензия.
Мабтера® в комбинации с химиотерапией по схеме СVP (R-CVP)
Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести (9%): озноб, слабость, одышка, диспепсия, тошнота, сыпь, приливы.
Инфекции (33% во время лечения и спустя 28 дней после окончания терапии, по сравнению с 32% пациентов, получавших только CVP): инфекции верхних дыхательных путей (12,4%), наиболее часто — назофарингит, серьезные инфекции (4,3%), угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.
Со стороны системы крови: нейтропения 3-й и 4-й степени тяжести (24%), нейтропения 4-й степени тяжести (3,1%). Более высокая частота нейтропении в группе R-CVP не приводит к увеличению частоты инфекций. Анемия — у 0,6% пациентов в группе R-CVP и у 1,9% пациентов, получавших CVP, тромбоцитопения — у 1,2% в группе R-CVP и отсутствовала у пациентов, получавших CVP.
Общая частота сердечно-сосудистых нарушений была сходной у больных, получавших CVP (5%) и R-CVP (4%).
Мабтера® в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (R-CHOP)
Инфузионные реакции. Инфузионные реакции 3-й и 4-й степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии Мабтеры® отмечались во время первого цикла R-СНОР у 9% больных. К 8-му циклу R-СНОР частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%.
Инфекции. Доля больных с инфекциями 2–4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-СНОР составила 55,4%, а в группе СНОР — 51,5%. Случаи фебрильной нейтропении без сопутствующей документированной инфекции в ходе терапии отмечены у 20,8% пациентов, получавших R-СНОР, и у 15,3% пациентов, получавших СНОР. Суммарная частота инфекций 2–4 степени тяжести в группе R-СНОР составила 45,5%, в группе СНОР — 42,3%, при этом не отмечено разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями. Частота грибковых инфекций 2–4 степени тяжести в группе R-СНОР была выше, чем в группе СНОР (4,5 и 2,6% соответственно); эта разница была обусловлена более высокой частотой локальных кандидозов в ходе терапии. Частота герпетической инфекции 2–4 степени тяжести, в т.ч. с поражением глаз, была выше в группе R-СНОР (4,5%), чем в группе СНОР (1,5%), в 7 из 9 случаев, отмечавшихся в группе R-СНОР, данное заболевание возникло на этапе терапии.
Система крови. После каждого цикла лейкопения (88 против 79%) и нейтропения (97 против 88%) 3-й и 4-й степени тяжести отмечались чаще в группе R-СНОР, чем в группе СНОР, соответственно. Разницы в частоте анемии 3-й и 4-й степени тяжести в двух группах не было (19% — в группе СНОР и 14% — в группе R-СНОР); отсутствовала разница и в частоте тромбоцитопении (15% — в группе СНОР и 16% — в группе R-СНОР). Время до разрешения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах было сопоставимым.
Сердечно-сосудистая система. Частота нарушений сердечного ритма 3-й и 4-й степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше (6,9%) чем в группе СНОР (1,5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией Мабтеры®, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.
Нервная система. В ходе первого цикла терапии у 4 больных (2%) из группы R-СНОР c сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения, в отличие от 1,5% у пациентов в группе CHOP в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.
Мабтера® при терапии ревматоидного артрита
Инфекции. Вероятность инфекций при терапии Мабтерой® составила 0,9 случаев в год, доля тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, не превышала 0,05 случаев в год.
Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения Мабтеры® составляет 1,5 на 100 пациентов в год и не превышает показатели в популяции.
Случаи фатальной прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) наблюдались при терапии Мабтерой® у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ), что не предусмотрено инструкцией по медицинскому применению. Причинная связь с приемом Мабтеры® не установлена, у пациентов отмечались факторы риска развития PML — сопутствующие заболевания, длительный прием иммуносупрессивной терапии. У пациентов с ревматоидным артритом случаи PML не отмечены. При возникновении неврологических симптомов на фоне терапии Мабтерой® следует провести консультацию невропатолога и исключить PML.
Эффективность и безопасность Мабтеры® у пациентов с СКВ не установлена.
Особые категории больных
Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов — более 10 см). Повышена частота побочных реакций 3-й и 4-й степени тяжести.
Пожилой возраст (старше 65 лет): частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов 3-й и 4-й степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.
Повторная терапия: частота и степень тяжести всех побочных эффектов не отличается от тако
Способ применения и дозировка
Правила приготовления и хранения раствора
Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1–4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инъекции или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо проверить раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.
Так как Мабтера® не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Приготовленный инфузионный раствор Мабтеры® стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C. Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.
Стандартный режим дозирования
В/в, инфузионно (медленно), через отдельный катетер, в дозе 375 мг/м2, 1 раз в неделю. Нельзя вводить в/в болюсно или в виде в/в инъекций.
Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии — 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости — 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Перед каждой инфузией Мабтеры® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например парацетамол; антигистаминный препарат, например дифенгидрамин). Если Мабтера® не применяется в комбинации с CHOP или CVP химиотерапией, в состав премедикации также входят кортикостероиды.
Коррекция дозы в ходе терапии
Снижать дозу ритуксимаба не рекомендуется. Если Мабтера® вводится в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР или CVP, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная
Первоначальная терапия
Монотерапия взрослых больных: 375 мг/м2, 1 раз в неделю, в течение 4 нед.
В комбинации с CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон): 375 мг/м2 — в первый день цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероида в качестве компонента схемы CVP; 8 циклов, (цикл — 21 день).
Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375 мг/м2, 1 раз в неделю, в течение 4 нед.
Поддерживающая терапия: после ответа на индукционную терапию 375 мг/м2, 1 раз в 3 мес, не более 2 лет или до прогрессирования заболевания.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
В комбинации с химиотерапией по схеме СНОР: 375 мг/м2 — в первый день каждого цикла химиотерапии, 8 циклов, после в/в введения кортикостероида. Другие компоненты схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после назначения Мабтеры®.
Ревматоидный артрит
Первоначальная терапия. 1000 мг в/в капельно, медленно, через 30 мин после в/в введения метилпреднизолона в дозе 100 мг, 1 раз в 2 недели, курс — 2 инфузии.
Повторное применение. Возможно через 6–12 мес после первого курса терапии. 1000 мг 1 раз в 2 нед, курс — 2 инфузии.
Дозирование в особых случаях
Пожилой возраст
У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.
Передозировка
Случаи передозировки у человека не наблюдались. Разовые дозы ритуксимаба выше 1000 мг не изучались. Максимальная доза 5000 мг назначалась пациентам с лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить или снизить скорость инфузии, рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.
Взаимодействие с другими препаратами
Данные о возможном лекарственном взаимодействии Мабтеры ограничены.
У пациентов с хроническим лимфолейкозом при одновременном приеме Мабтеры, флударабина и циклофосфамида фармакокинетические показатели не изменяются.
Одновременный прием метотрексата не влияет на фармакокинетику Мабтеры у пациентов с ревматоидным артритом.
При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.
У пациентов с ревматоидным артритом частота клинически значимых инфекций во время терапии Мабтерой составляет 6.99 на 100 пациенто-лет, в то время как во время последующей терапии другими биологическими базисными противовоспалительными препаратами - 5.49 на 100 пациенто-лет.
Мабтера® совместима с поливинилхлоридными или полиэтиленовыми инфузионными системами или пакетами.
Особые указания при приеме
Мабтеру® вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога, при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.
Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов или других медиаторов. У большинства больных в пределах 0,5–2 ч после начала первой инфузии Мабтеры® появляются лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, артериальную гипотензию, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и, в некоторых случаях, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. Инфузионные реакции исчезают после замедления или прерывания введения Мабтеры® и проведения поддерживающих мероприятий (в/в введений 0,9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, ГКС и т.д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить.
Побочное действие со стороны легких. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1–2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.
Синдром быстрого лизиса опухоли возможен после первой инфузии Мабтеры® у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает: гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, острую почечную недостаточность, повышение уровня ЛДГ. Больные из группы риска нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию Мабтерой® продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.
Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс./мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, Мабтеру® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением и лишь при неэффективности всех других методов лечения. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью.
В связи с потенциальной возможностью развития анафилактоидных реакций при в/в введении белковых препаратов, необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и кортикостероидные препараты.
В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии Мабтеры® следует отменить антигипертензивные ЛС.
Хотя монотерапия Мабтерой® не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении (
Инфекции. Очень редко при назначении комбинации Мабтеры® с химиотерапией у пациентов с неходжкинской лимфомой отмечались реактивация гепатита В или фульминантный гепатит, связь которых с приемом Мабтеры® не установлена. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать.
Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения Мабтерой® не изучалась. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 нед до назначения ритуксимаба. Вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется при снижении количества В-клеток.
Антихимерные антитела. Появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими проявлениями или увеличением риска реакций во время последующих инфузии, но редко их наличие может ассоциироваться с более тяжелыми аллергическими или инфузионными реакциями при повторных инфузиях во время следующих курсов и недостаточным эффектом в отношении снижения пула В-клеток при проведении последующих курсов терапии.
Влияние на способность к вождению транспорта и работу с машинами и механизмами
Неизвестно, влияет ли ритуксимаб на способность к управлению и работу с машинами и механизмами, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.
Условия хранения
Список Б.: В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C.
Срок годности
30 мес.